Thrombophlebitis Salbe Medikationen

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Präparate von Krampfadern und Thrombophlebitis Bewertungen NITROSIERTE UND NITROSYLIERTE TAXANE, ZUBEREITUNGEN UND METHODEN DER VERWENDUNG - Nitromed, Inc.


Kirov Betrieb von Krampfadern

Juniund Thrombophlebitis Salbe Medikationen vorläufigen US-Anmeldung Nr. Die vorliegende Erfindung gibt ferner neue Zusammensetzungen an, Thrombophlebitis Salbe Medikationen, die enthalten: Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch an eine Matrix gebunden sein.

In ähnlicher Weise verringert in Tiermodellen die Unterdrückung von plättchenvermittelten Mitogenen die Intima-Proliferation Fetus et al.

Allerdings wurde bisher noch kein Material entwickelt, das mit der blutkompatiblen Oberfläche des Endothels übereinstimmt. Die Blutexposition einer künstlichen Oberfläche initiiert Reaktionen, die zur Blutgerinnung oder zur Plättchenadhäsion und Plättchenaggregation führen.

Innerhalb von Sekunden nach Blutkontakt wird die künstliche Oberfläche mit einer Schicht von Plasmaproteinen beschichtet, die als neue Oberfläche dient, an der Plättchen leicht haften, aktiviert werden und die Thrombusbildung erheblich beschleunigen Forbes et al.

Trotz erheblicher Anstrengungen zur Entwicklung nichtthrombogener Materialien Thrombophlebitis Salbe Medikationen noch kein synthetisches Material geschaffen, das von diesem Effekt frei ist. Darüber hinaus ist die Verwendung von Antikoagulantien und Mitteln zur Plättcheninhibition keineswegs zufriedenstellend zur Verhinderung der nachträglichen Konsequenzen, die von der Wechselwirkung zwischen Blut und künstlichen Oberflächen herrühren.

Dementsprechend besteht ein erhebliches Bedürfnis nach Entwicklung zusätzlicher Verfahren zur Verhinderung der Plättchenabscheidung und der Thrombusbildung auf künstlichen Oberflächen. Auf dem vorliegenden Gebiet besteht ein Bedürfnis nach wirksamen Verfahren zur Verhinderung und Thrombophlebitis Salbe Medikationen von kardiovaskulären Erkrankungen und Störungen, insbesondere der Restenose und der Atherosklerose. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Taxanverbindungen, die mindestens eine NO-Gruppe oder mindestens eine NO 2 -Gruppe enthalten, wie in den beigefügten Ansprüchen 1 und 2 beschrieben ist; sie bezieht sich ferner auf Zusammensetzungen dieser Verbindungen, wie sie in den beigefügten Ansprüchen 3—23 beschrieben sind, auf medizinische Vorrichtungen mit diesen Zusammensetzungen, wie sie in den beigefügten Ansprüchen 24—27 beschrieben sind, auf Kits mit diesen Verbindungen, wie sie in den beigefügten Ansprüchen 28—31 beschrieben sind, sowie auf diese Verbindungen und Zusammensetzungen zur Verwendung als Arzneimittel, wie in den beigefügten Ansprüchen 32—42 beschrieben ist.

Die vorliegende Erfindung gibt ferner Zusammensetzungen an, die eine therapeutische wirksame Menge solcher Verbindungen in einem pharmazeutisch geeigneten Träger enthalten. Die vorliegende Erfindung gibt ferner solche Zusammensetzungen in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger an. Die Erfindung gibt ferner solche Zusammensetzungen in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger an. Die angestrebte Verwendung kann ferner die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines therapeutischen Mittels umfassen.

Die angestrebte Verwendung kann ferner die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines therpeutischen Mittels umfassen. Die Taxane der vorliegenden Erfindung, die Stickoxid-Donoren und die therapeutischen Mittel können separat oder als Bestandteile der gleichen Zusammensetzung in einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern verabreicht werden.

Alternativ kann die angestrebte Verwendung das Einbringen mindestens eines Taxans der vorliegenden Erfindung und mindestens eines NO-Donors sowie wahlweise mindestens eines therapeutischen Mittels umfassen. Diese und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden im Folgenden im Detail erläutert.

Die folgenden Ausdrücke, die in der Beschreibung verwendet sind, sollen, wenn nichts anderes angegeben ist, mit den folgenden Thrombophlebitis Salbe Medikationen verstanden werden. Komplikationen, die mit der Verwendung medizinischer Vorrichtungen in Verbindung stehen, können als Ergebnis einer erhöhten Plättchenablagerung, Plättchenaktivierung, Thrombusbildung oder des Verbrauchs von Plättchen und Koagulationsproteinen auftreten.

Die Restenose kann auch im Gefolge einer Reihe invasiver chirurgischer Techniken auftreten, wie zum Beispiel bei der Transplantationschirurgie, der Venenbypasschirurgie, der Koronararterien-Bypasschirurgie, der Endarterektomie, der Herztransplantation, der Ballonangioplastie, der Atherektomie, der Laserablation, der endovaskulären Stenteinführung und dergleichen.

Diese Strumpfhose von Thrombophlebitis Zustande können auch umfassen: Kaposi-Sarkom, Cholangiocarcinome; Choriocarcinome; Neoblastome; den Wilm-Tumor; die Hodgkin-Erkrankung; Melanome, multiple Myelome; die chronische lymphocytische Leukämie sowie die akuten oder chronischen granulocytischen Lymphome.

Die Als trophischen Geschwüren verschmieren erfordert keine Plättchenaktivierung.

Die Plättchenaggregation erfordert die Plättchenaktivierung, die von der Wechselwirkung zwischen dem Liganden und seinem spezifischen Rezeptor an der Plättchenoberfläche abhängt. Zu den Beispielen für extravaskuläre medizinische Vorrichtungen und Instrumente gehören Kunststoffschläuche, Dialysebeutel oder Dialysemembranen, deren Oberflächen mit dem Blutstrom eines Patienten in Kontakt kommen.

Zu den Beispielen für Halogenalkylgruppen gehören: Trifluormethyl, Chlormethyl, 2-Brombutyl, 1-Bromchlorpentyl und dergleichen. Zu den Beispielen für Alkinylgruppen gehören: Verbrückte Cycloalkylgruppen können unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, die unabhängig ausgewählt sind unter Alkyl, Alkoxy, Thrombophlebitis Salbe Medikationen, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Alkylcarbonsäure, Aryl, Amidyl, Ester, Alkylcarbonsäureester, Carboxamido, Alkylcarboxamido, Oxo und Nitro.

Zu den Beispielen für verbrückte Cycloalkylgruppen gehören Adamantyl, Decahydronaphthyl, Chinuclidyl, 2,6-Dioxabicyclo 3. Schwefel kann sich im Thio- Sulfinyl- oder Sulfonyl-Oxidationszustand befinden. Der heterocyclische Ring oder die heterocyclische Gruppe kann mit einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe verknüpft sein. Zu den Beispielen für substituierte Arylgruppen gehören Tetrafluorphenyl, Pentafluorphenyl, Sulfonamid, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl und dergleichen.

Zu den Beispielen für Alkylcycloalkylgruppen gehören Cyclohexylmethyl, 2-Cyclopentenylmethyl und dergleichen, Thrombophlebitis Salbe Medikationen. Zu den Beispielen für alkylheterocyclische Ringe gehören 2-Pyridylmethyl, 1-Methylpiperidinonmethyl und dergleichen. Zu den Beispielen für arylheterocyclische Ringe gehören Dihydroindol, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und dergleichen. Zu den Beispielen für Arylalkoxygruppen gehören Benzyloxy, Phenylethoxy, Chlorphenylethoxy und dergleichen.

Zu den Beispielen für Aryloxygruppen gehören Naphthyloxy, Chinolyloxy, Isochinolizinyloxy und dergleichen. Zu den Beispielen für Alkoxyalkylgruppen gehören Methoxymethyl, Methoxyethyl, Thrombophlebitis Salbe Medikationen, Isopropoxymethyl und dergleichen. Zu den Beispielen für Alkoxyhalogenalkylgruppen gehört 4-Methoxychlorbutyl und dergleichen.

Zu den Beispielen für Cycloalkoxygruppen gehören Cyclopropyloxy, Thrombophlebitis Salbe Medikationen, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und dergleichen. Zu den Beispielen für Halogenalkoxygruppen gehören 1,1,1-Trichlorethoxy, 2-Brombutoxy und dergleichen.

Zu den Beispielen für organische Kationen gehören alkylsubstituierte Ammoniumkationen und Thrombophlebitis Salbe Medikationen. Zu den Beispielen für Dialkylaminogruppen gehören Dimethylamino, Diethylamino, Methylpropargylamino und dergleichen. Zu den Beispielen für Cycloalkylthiogruppen gehören Cyclopropylthio, Cyclopentylthio, Cyclohexylthio und dergleichen. Die Taxane, die mit einem oder mehreren Stickoxid-Addukten verknüpft sind, werden vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel enthält.

Die neuen Verbindungen und neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden im Folgenden näher erläutert. Zu den Taxanen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, gehören zum Beispiel Paclitaxel und Docetaxel. In einer Ausführungsform beschreibt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei die Verbindungen folgende Formel I besitzen: In Fällen, in denen R e und R f ein heterocyclischer Ring sind oder R e und R f zusammen einen heterocyclischen Ring bilden, kann R i ein Substituent an einem disubstituierten Stickstoff sein, der in dem Rest enthalten ist, wobei R i wie Thrombophlebitis Salbe Medikationen definiert ist.

In Fällen, in denen mehrfache Bezeichnungen von Variablen in einer Abfolge als "kovalente Bindung" gewählt sind oder die ausgewählte ganze Zahl gleich 0 ist, soll damit eine einfache kovalente Bindung bezeichnet sein, die einen Rest mit einem anderen verbindet. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, können als optisch reine Enantiomere, reine Diastereomere, Gemische von Enantiomeren, Gemische von Diastereomeren, racemische Gemische von Enantiomeren, als diastereomere Racemate oder Gemische von diastereomeren Racematen vorliegen.

Die Verbindungen der Formel I können nach den hier beschriebenen Methoden synthetisiert werden. Die Umsetzungen werden in für die Reagentien geeigneten Lösungsmitteln vorgenommen, und die verwendeten Materialien sind für die vorgenommenen Umwandlungen geeignet.

Für Fachleute auf dem Gebiet der organischen Synthese ist klar, dass die im Molekül vorliegende Funktionalität mit der vorgeschlagenen chemischen Umwandlung konsistent sein muss. Dies erfordert gelegentlich die Entscheidung des Routiniers hinsichtlich der Reihenfolge der Syntheseschritte, der erforderlichen Schutzgruppen und der Bedingungen der Schutzgruppenabspaltung. Es besteht die Möglichkeit, dass Substituenten an den Ausgangsmaterialien mit einigen Reaktionsbedingungen inkompatibel sind, die bei einigen der beschriebenen Verfahren erforderlich sind, jedoch sind Fachleuten auf dem vorliegenden Gebiet alternative Verfahren und Substituenten, Thrombophlebitis Salbe Medikationen, die mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, geläufig, Thrombophlebitis Salbe Medikationen.

Die Verwendung von Schwefel- und Sauerstoff-Schutzgruppen ist auf dem Thrombophlebitis Thrombose-Behandlung Gebiet zum Schutz von Thiol- und Alkoholgruppen gegen unerwünschte Reaktionen während eines Syntheseverfahrens bekannt, und es sind zahlreiche Schutzgruppen hierfür bekannt, siehe z, Thrombophlebitis Salbe Medikationen.

Die Verbindung der Formel 2 wird dann durch Umsetzung mit einem geeigneten Nitrosylierungsmittel, wie Thionylchloridnitrit, Thionyldinitrit oder Nitrosiumtetrafluorborat, in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, THF, Thrombophlebitis Salbe Medikationen, DMF oder Acetonitril, Thrombophlebitis Salbe Medikationen oder ohne eine Aminbase, wie Pyridin oder Triethylamin, in die Verbindung der Formel 3 umgewandelt.

Nitrosoverbindungen der Formel Iin der R 1R 2 und R 3 wie hier definiert sind, D 1 Wasserstoff oder eine Nitrosogruppe bedeutet, D 2 ein Acetat ist, R 10 Wasserstoff bedeutet und die Gruppe R 9wie sie hier definiert ist, für ein Nitrit steht, können hergestellt werden, wie in Schema 2 dargestellt ist. Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Estern bestehen darin, zunächst durch Umsetzung der Säure mit einem Chlorformiat, wie Isobutylchlorformiat, in Gegenwart einer nicht-nucleophilen Base, wie Triethylamin, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Diethylether oder THF, ein Thrombophlebitis Salbe Medikationen Anhydrid herzustellen.

Bevorzugte Schutzgruppen für den Alkoholrest liegen in Form eines Benzylethers oder eines Benzylcarbonats vor.

Die Verbindung der Formel 1 wird durch Umsetzung mit einem geeigneten geschützten Alkohol, der das aktive Acylierungsmittel enthält, in den Diester der Formel 8 umgewandelt, worin R und P 1 wie hier definiert sind. Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Estern bestehen darin, dass zunächst das gemischte Anhydrid durch Umsetzung der Säure mit einem Chlorformiat, wie Isobutylchlorformiat, in Gegenwart einer nicht-nucleophilen Base, wie Triethylamin, in einem wasserfreien Lösungsmittel, Thrombophlebitis Salbe Medikationen, wie Dichiormethan, Diethylether oder THF, hergestellt wird.

Bevorzugte Schutzgruppen für die Alkoholreste sind Benzylether oder Benzylcarbonate. Die 7-Hydroxyl-Gruppe der Verbindung der Formel 2 wird durch Umsetzung mit einem geeigneten aktiven Acylierungsmittel, das geschütztes Thiol enthält, in den Ester der Formel 9 umgewandelt, worin R und P 2 wie hier definiert sind. Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Estern bestehen darin, dass zunächst durch Reaktion der Säure mit einem Chlorformiat, wie Isobutylchlorformiat, in Gegenwart einer nicht-nucleophilen Base, wie Triethylamin, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Diethylether oder THF, ein gemischtes Anhydrid hergestellt wird.

Bevorzugte Schutzgruppen für den Thiolrest liegen als Thioester, wie Thioacetat oder Thiobenzoat, als Disulfid, als Thiocarbamat, wie zum Beispiel als N-Methoxymethylthiocarbamat, oder als Thioether vor, etwa als p-Methoxybenzylthioether, 2,4,6-Trimethoxybenzylthioether, Tetrahydropyranylthioether oder S-Triphenylmethylthioether.

Die Verbindung der Formel 1 wird durch Umsetzung mit einem geeigneten, das geschützte Thiol enthaltenden aktiven Acylierungsmittel in den Diester der Formel 11 umgewandelt, Thrombophlebitis Salbe Medikationen, worin R und P 2 die hier definierte Bedeutung besitzen.

Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Estern bestehen darin, dass zunächst durch Reaktion der Thrombophlebitis Salbe Medikationen mit einem Chlorformiat, wie Isobutylchlorformiat, in Gegenwart einer nicht-nucleophilen Base, Thrombophlebitis Salbe Medikationen, wie Triethylamin, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Diethylether oder THF, das gemischte Anhydrid hergestellt wird.

Bevorzugte Schutzgruppen für die Thiolreste liegen in Form Thrombophlebitis Salbe Medikationen Thioesters, wie eines Thioacetats oder Thiobenzoats, als Thrombophlebitis Salbe Medikationen, als Thiocarbamate, wie etwa als N-Methoxymethylthiocarbamat, oder als Thioether vor, etwa als p-Methoxybenzylthioether, 2,4,6-Trimethoxybenzylthioether, Tetrahydropyranylthioether oder S-Triphenylmethylthioether.

Die 7-Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel 2 wird durch Umsetzung mit einem geeigneten geschützten, Nitrat enthaltenden aktiven Acylierungsmittel in den Ester der Formel 12 umgewandelt, worin R wie hier definiert ist.

Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Estern bestehen darin, dass zunächst durch Umsetzung der Säure mit einem Chlorformiat, wie Isobutylchlorformiat, in Gegenwart einer nicht-nucleophilen Base, wie Triethylamin, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Diethylether oder THF, das gemischte Anhydrid erzeugt wird.

Die Verbindung der Formel Socken für Krampfadern wird durch Umsetzung mit einem geeigneten, Nitrat enthaltenen aktiven Acrylierungsmittel in dem Diester der Formel IJ umgewandelt, worin R wie hier definiert ist.

Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Estern bestehen darin, zunächst durch Umsetzung der Säure mit einem Chlorformiat, wie Isobutylchiorformiat, in Gegenwart einer nicht-nucleophilen Base wie Triethylamin, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Diethylether oder THF, das gemischte Anhydrid zu erzeugen. Stickstoffmonoxid kann in drei Formen vorliegen: Dies ist von entscheidender Bedeutung, da die pharmakologische Wirksamkeit von NO von der Form abhängig ist, Thrombophlebitis Salbe Medikationen, in der es geliefert wird.

Verbindungen, die zur Verwendung im Rahmen der Thrombophlebitis Salbe Medikationen Erfindung in Betracht gezogen werden z. Die reaktive Form des Stickoxids kann durch gasförmiges Stickoxid geliefert werden. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf S-Nitroso-aminosäuren, bei denen die Nitrosogruppe mit einer Schwefelgruppe einer schwefelhaltigen Aminosäure oder einem Derivat davon verknüpft ist.

Zu den Beispielen hierfür gehört polynitrosyliertes Albumin, bei dem eine oder Thrombophlebitis Salbe Medikationen Thiolgruppen oder andere nucleophile Zentren im Protein modifiziert sind. Zu weiteren Beispielen für geeignete S-Nitrosothiole gehören: In Fällen, in denen R e und R f ein heterocyclischer Ring sind oder R e und R f zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, kann R e ein Substituent an einem beliebigen disubstituierten Stickstoff sein, der in der Gruppe enthalten ist, wobei R i wie hier definiert ist.

Nitrosothiole können nach verschiedenen Syntheseverfahren hergestellt werden. Zu den Säuren, die zu diesem Zweck verwendet werden können, gehören wässerige Schwefelsäure, wässerige Essigsäure und wässerige Salzsäure, Thrombophlebitis Salbe Medikationen. Der Thiol-Vorläufer kann auch durch Umsetzung mit einem organischen Nitrit wie tert-Butylnitrit oder einem Nitrosoniumsalz wie Nitrosoniumtetrafluorborat in einem inerten Lösungsmittel nitrosyliert werden.

Eine weitere Gruppe von NO-Addukten sind Thionitrate, die Stickoxid liefern, übertragen oder freisetzen und durch die Formel R1- S -NO 2 dargestellt Thrombophlebitis Salbe Medikationen, in der R 1 ein Polypeptid, eine Aminsoäure, einen Zucker, ein modifiziertes oder unmodifiziertes Oligonucleotid, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet.

Bevorzugt sind die Verbindungen, in deren Formel R 1 ein Polypeptid oder ein Kohlenwasserstoff mit zwei Thiolgruppen oder Paaren von Thiolgruppen ist, die strukturell ausreichend benachbart, Thrombophlebitis Salbe Medikationen, d. Die vorliegende Erfindung ist ferner auch auf Verbindungen gerichtet, die endogenes NO stimulieren oder die Niveaus des endothelvermittelten relaxierenden Faktors EDRF in vivo erhöhen oder Substrate für das Enzym Stickoxidsynthase darstellen.

Die vorliegende Erfindung beruht ferner auf der Feststellung, dass die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindungen und Zusammensetzungen, wie sie hier beschrieben sind, zur Behandlung oder Vorbeugung von kardiovaskulären Erkrankungen und Störungen wirksam ist. Die Verbindungen können separat oder in Form einer Zusammensetzung verabreicht werden. Collagene, Proteoglycane und dergleichen oder die Sekretion von Materialien der extrazellulären Matrix durch die Zelle.

Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können ferner auch in Kombination mit anderen Medikationen verabreicht werden, die zur Behandlung dieser Erkrankungen oder Störungen verwendet werden. DezemberAnmelderin NitroMed, Inc.

Zu den geeigneten Antikoagulantien gehören, ohne dass diesbezüglich eine Beschränkung vorliegt, Heparin, Cumarin, Aspirin, Protamine, Warfarin, Dicumarol, Phenprocoumon, Indan-1,3-dion, Acenocoumarol, Thrombophlebitis Salbe Medikationen, Ansindion und dergleichen.

NO-Donoren und die therapeutischen Mittel sind Thrombophlebitis Salbe Medikationen Verbindungen, wie sie hier beschrieben sind.


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